< 양식1 >

‘연구성과 카드뉴스’ 제작구성

지원사업		전통천연물기반유전자동의보감사업
과제명		가상인체 및 세포 모델링 기술개발
연구자		KAIST 바이오및뇌공학과 이도헌 교수
성과	구분	논문발표, 기술이전
	논문제목/ 저널명	CODA: Integrating multi-level context-oriented directed associations for analysis of drug effects / Scientific Reports
	임팩트 팩터	4.996 (2021)
성과요약		인공지능 가상인체 시스템을 이용한 천연물 복합약리 분석기술 - 인체의 다양한 조직에서 발생하는 다중성분의 복합약리를 분석 가능 - 기존에 실험을 통해서만 알 수 있었던 화합물의 약리효과를 컴퓨터로 분석할 수 있어 비용과 시간을 획기적으로 단축 환자 특성별로 효과를 추측할 수도 있어 차세대 신약개발을 통해 개인맞춤형 의료로 나아가는데 도움이 될 것 국내 다수의 기업과 협력한 결과 파킨슨치료제는 미국임상에 진입했고, 황반변성치료제는 해당 기업의 코스닥 등록을 견인함
연구를 시작한 계기나 배경은?		천연물은 새롭고 다양한 질환 치료의 가능성을 품고 있다. 천연물 속의 유효한 치료 성분들이 이를 가능하게 한다. 그러나 세상에는 수많은 천연물이 존재하고, 하나의 천연물 안에서도 수많은 성분이 존재하기 때문에 성분들과 그들의 조합 모두를 테스트하기란 불가능에 가깝다. 때문에 실제 실험과 별개로 컴퓨터 모델링을 통해 천연물의 효능과 기전을 실험하고 분석하는 사례가 늘어나고 있다. 이를 위해선 최적화된 인체 모델 설계와 천연물 데이터베이스 구축이 필요하다.
기존 지식/기술과 어떻게 차별화되나? (성과의 차별성)		1 선진연구 추격		2 선진연구와 경쟁			3 세계최초 구현
		기존에는 천연물을 구성하는 화합물이나 천연물이 포함된 처방, 천연물이 치료하는 질병 등 천연물 관련 정보가 여러 데이터베이스에 산재하였으며, 사람들이 일상적으로 사용하는 언어인 자연어로 기술되어 다른 데이터와의 연계분석이 어려웠다. 개발한 천연물 데이터베이스 COCONUT은 체계적인 정보의 표준화 및 구조화 전략을 수립하고 이를 자동화된 파이프라인으로 확립함으로써 기존 천연물 관련 데이터베이스의 한계점인 정보의 표준화 및 구조화 문제를 해결하였다. 실제로 COCONUT이 보유하고 있는 데이터는 세계 최대 규모로, 기존 천연물 관련 데이터베이스와 비교하여 질적으로나 양적으로도 우수한 데이터를 보유하고 있다. 개발한 가상인체 시스템(CODA)과 유사한 기존의 시스템은 대부분 분자 수준에서 특정한 유전자나 단백질, 또는 대사 물질이 서로 어떻게 영향을 주고받는지에 대한 정보만을 제공하였다. 반면에, CODA는 분자 수준을 넘어서 기능 수준에서 특정한 신호전달경로나 세포 현상이 서로 어떤 연관성이 있는지에 대한 정보를 포함하고 있으며, 더 나아가 분자 수준의 물질(유전자, 단백질, 대사 물질)과 기능 수준의 현상(신호전달경로, 세포 현상 등)이 궁극적으로는 어떤 질병에 영향을 미치는지에 대한 정보도 보유하고 있다. 이처럼 CODA는 분자 수준부터 기능 수준, 질병 수준에 이르는 다양한 생물학적 관계정보를 포괄하고 있으며, 이는 세계 최대 규모이다. CODA에는 약 3,000만 건의 생물학적 관계정보가 포함되어 있으며, 인공지능 딥러닝 기술을 이용한 텍스트 마이닝을 통해 최신 문헌 정보를 업데이트한다.
이번 성과는 어떤 점에서 혁신적인지? (성과의 혁신성)		1 기존의 방법으로 현안 도출, 해결방안 제시	2 기존 지식을 개선하는 발견/발명		3 알려진 방법으로 기존 지식을 근본적으로 개선	4 새로운 원리에 기반한 차세대 지식의 발견/발명		5 완전히 새로운 발견/발명
		기존의 천연물 분석 기술과는 다르게 본 시스템은 표현형(효능) 중심의 네트워크 분석을 이용한 천연 화합물의 약리효과 분석이 가능하다 기존에는 화합물의 약리 효과를 분석할 때 화합물의 분자적 정보를 기반으로 하였다. 하지만 천연 화합물은 분자적 정보가 부족하여 이를 적용하기가 어려웠으며, 본 연구팀에서는 부족한 분자적 정보 대신 풍부한 식물의 표현형(효능)에 대한 정보를 기반으로 하여 천연 화합물의 잠재적 약리 효과를 대규모로 분석하는 기술을 개발하였다. 또한 기존의 유사 시스템에서는 단일한 하나의 네트워크만을 제공하며, 이로 인해 단일 세포에 국한된 분석만을 진행할 수 있었다. 반면에 본 기술은 세포나 조직, 기관에 따라 서로 다른 네트워크를 구축함으로써 기존의 단일 세포 모델에서는 분석할 수 없었던 세포, 조직, 또는 기관 특이적인 현상을 분석할 수 있다. 또한, 이들 네트워크를 유기적으로 연결함으로써 다양한 세포나 조직, 기관이 관여하는 만성질환에 대한 분석이 가능해진다. 이처럼 특정한 질병의 발병이나 약물 복용, 분석하고자 하는 세포나 조직, 기관 등의 상황에 따라 생물학적 관계정보가 달라지는 것을 고려하면 사용자의 분석 목적에 따라 맞춤형의 네트워크를 구축할 수 있고, 이를 통해 천연물의 약리 효능과 작용기전을 더욱 정확하게 예측할 수 있다.
이번 성과의 혜택이나 활용의 수준 (성과의 혜택 및 기대 파급효과)		1 기존에 제공가능한 혜택을 다른 방식으로 제공가능	2 기존에 제공 가능한 혜택보다 향상된 혜택을 제공		3 기존에 제공하지 못한 혜택을 제공	4 수요자의 이목을 끌만한 차별적인 혜택의 향상		5 새로운 지평을 개척할 수 있는 발명/발견
		이 두 가지 기술을 중심으로 MCMT(Multi-component/Multi-target) 관점의 약리성분 조합 분석이 가능해진다. 기존의 약물 분석이 단일 약리성분과 단일 타겟으로 진행되었다면, CODA와 COCONUT을 통한 컴퓨터 모델링은 천연물 속에 들어있는 다양한 약리성분이 인체에 미치는 복합적인 효능을 분석한다. 이를 통해 신약개발에도 기여할 것으로 기대된다. 특히 특정 성분과 질환, 환자에 맞는 데이터를 얻을 수 있어 이를 통해 시간과 비용을 획기적으로 줄일 수 있으며, 또한 환자 특성별로 효과를 추측할 수도 있어 차세대 개인맞춤형 의료로 나아가는데 도움이 될 것으로 기대된다. 실제로 국내 다수의 기업과 협력한 결과 파킨슨치료제는 미국임상에 진입했고, 황반변성치료제는 해당 기업의 코스닥 등록을 견인하였다.
이번 성과가 후속 단계로 발전하기 위해 필요한 과제는? (후속연구 가능성)		기본 베이스라인이 갖춰진 코코넛과 코다는 현재 고도화가 진행 중이다. 기존 데이터를 기반으로 한 분석을 포함해 새로운 천연물 성분과 효과에 대한 가설검증 기능을 업그레이드할 예정이다. 이 과정에는 인공지능 딥러닝을 통해 정확도를 높이고 시간과 비용을 감축해나갈 계획이다. 앞으로도 여러 분야의 기술 발전과 함께 생성되는 새로운 형태의 데이터를 추가하기 위한 연구와 최첨단 인공지능 분석 기술을 접목하기 위한 연구가 지속해서 이어질 것으로 기대된다.
연구과정에서 어려웠던 점은 무엇이며 어떻게 극복하였는지?		가상 인체 시스템이 현재의 모습을 갖추기까진 많은 어려움이 있었다. 특히 가장 까다로운 부분은 데이터의 수집이었다. 협력 연구팀들을 비롯해 다양한 채널에서 수집되는 데이터들이 모두 제각각이어서 이를 표준화하는 것부터 시작했다. 게다가 수집된 정보를 검증해야 데이터베이스에 추가할 수 있고, 또 연구에 활용할 수 있었다. 까다로운 작업이었지만 이를 위한 파이프라인을 체계적으로 구축함으로서 수집되는 데이터들을 보다 체계적으로 관리할 수 있게 되었다.

< 양식 2 사례 >

연구내용 설명

□ 연구배경

○ 연구의 필요성이 드러나도록 넣어주세요. 해당분야 연구동향, 선행연구의 한계 등을 언급해주세요

최근 신약 개발 분야에서는 다수의 성분을 이용하여 다수의 표적을 치료하는 전략인 복합약리학이 대두되고 있다. 이에 따라 인류가 오래 전부터 사용해 왔던 천연물 소재와 그 효과가 부각되고 있다. 천연물 속의 수많은 유효 치료성분들은 오랜 시간 경험적으로 효능과 안정성이 입증되었을 뿐만 아니라 인체 내에서 여러 작용을 일으키며 해열, 염증 치료 등 비교적 경미한 질환부터 암, 대사 질환 등의 치료 약물들과도 같이 사용되고 있는 추세이다. 하지만 천연물 소재에 대한 구성 및 효능 등의 정보는 여러 데이터베이스와 문헌에 산재되어 있으며 정보의 표준화 및 구조화도 부족한 상황이라 후속 연구 및 응용에 어려움이 존재한다. 따라서 천연물 의학과 관련된 다양한 정보들을 효과적으로 저장 및 관리하기 위한 방법 개발이 필요한 상황이다. 뿐만 아니라, 세상에는 수많은 천연물들이 존재하고 하나의 천연물 안에서도 수많은 성분들이 존재한다. 천연물 신약을 개발하기 위해서는 수많은 성분들이 인체 내 어떤 작용기전을 통해 작용하는지에 대한 시스템적인 이해가 필요하다. 복합약리학적 해석을 통해서 기전을 파악해야 효능뿐만 아니라 혹시 모를 부작용을 규명하고 안전하게 사용할 수 있다. 실제로 국내 동아제약에서 개발한 쑥 기반의 위염 치료제인 스티렌, SK케미칼에서 개발한 위령선, 괄루근, 하고초 등 기반의 골관절염 치료제인 스티렌 등 사례들이 있지만 시스템 기반의 분석이 동반되지 못해 후속 연구와 기전 해석에 어려움을 겪고 있다. 따라서 이를 위해 세계 각지의 천연물 정보들을 표준화된 형식 하에 하나의 형태로 집대성하고, 다수의 성분으로 구성된 천연물의 인체 내 작용기전을 정확히 해석할 수 있는 시스템 기반의 분석 기술이 필요하다.

□ 연구내용

○ 연구방법, 연구절차, 기존 연구와의 차이점, 연구 핵심내용을 상세하게 넣어 주세요. 구체적인 수치 등을 포함해주시면 좋습니다.

* 전문용어 : 용어설명을 1～2줄 이내로 넣어 주세요.

기존에는 천연물을 구성하는 화합물이나 포함된 처방, 치료하는 질병 등의 관련 정보가 여러 데이터베이스에 산재하였다. 각 정보들은 서로 다른 체계를 사용하고 있을 뿐만 아니라 사람들이 일상적으로 사용하는 자연어로 기술되어 다른 데이터와의 연계분석이 어려웠다. 기존 연구의 문제를 해결하기 위해 화학 성분 검색 프로그램인 ChemSpider를 통해 화합물의 화학구조를 표준화하였으며, CDK descriptor calculator를 통해 화합물 기술자(descriptor) 정보를 추출하여 데이터베이스에 등재하였다. QSAR 시뮬레이션을 통해 표적 정보를 얻어냈고, 자연어로 기술된 천연물의 효능 및 처방 정보에 인공지능 딥러닝 기술인 텍스트 마이닝 기법을 적용하여 정보를 자동으로 추출해내었다. 위 과정을 통해 구축된 천연물 통합 데이터베이스가 보유하고 있는 데이터는 세계 최대 규모로 한국, 중국, 일본의 전통의학 및 미국, 캐나다, 유럽의 기능성 식품에 대한 정보를 포함하고 있다. 총 8,492개의 천연물과 794,730개의 화합물, 39,286개의 표적 단백질과 24,694개의 처방정보가 등재되어 있는 반면, 한국전통지식포탈(Korean Traditional Knowledge Portal)에는 5,500개의 천연물과 9,807개의 화합물, 20,121개의 처방 데이터가 등재되어 있으며 표적 단백질 정보는 존재하지 않는다. 중의학 데이터베이스인 TCMID(Traditional Chinese Medicine Integrated Database)에는 8,159개의 천연물과 32,036개의 화합물, 17,521개의 표적 단백질 데이터가 있는 반면, 처방 정보는 존재하지 않는다. 이렇게 얻어낸 모든 유형의 정보를 온톨로지화해 표준화시킴으로써 추후 이어질 분석을 용이하게 하였다. 구축된 데이터베이스내 정보를 바탕으로 수많은 천연물 내 성분들 중, 유효 성분이 무엇인지 분석해내는 데이터마이닝 기반의 분석기법(Association Rule Mining 등)을 통해 식약품 개발 기회를 창출하고자 하였다.

또한 인체 내에서 일어나는 천연물의 효능과 작용기전을 분석하기 위해 인체 내에서 일어나는 대사 반응, 신호전달경로, 단백질-단백질 상호작용과 같은 생물학적 관계정보들을 수집해 통합 가상인체 시스템을 구축하고자 하였다. 기존의 유사한 시스템은 대부분 분자 수준에서 특정한 유전자나 단백질 등이 서로 어떻게 영향을 주고받는지에 대한 국소적인 정보만을 제공하였다. 하지만 이는 실제 인체 내에서 일어나는 세포 기능이나 질병, 증상 등의 표현형 정보와 연결하기 어렵다는 단점이 있다. 따라서 세포 기능과 표현형 정보들을 포함하는 데이터베이스들을 통합하고, 기존 데이터베이스에 등재되지 못한 최신 정보들은 인공지능 딥러닝 기술인 텍스트 마이닝을 통해 문헌에서 업데이트하였다. 더 나아가 다양한 연구 그룹에서 얻은 실험 데이터를 효율적으로 수집하기 위해 새로운 in-house 실험 데이터 통합 플랫폼을 구축해 실험 과정에서 발생할 수 있는 다양한 데이터 유형을 처리하도록 하였다. 이렇게 얻어진 다양한 종류의 정보들을 통합하기 위해 CODA-ML이라는 지식 체계를 설계해 복잡한 생물학적 지식들을 정리하였으며 최종적으로 분자, 기능, 질병 수준에 이르는 다양한 정보를 포괄할 수 있게 되었다. 현재 약 3,000만건 이상의 생물학적 관계정보가 포함되어 있으며, 해외의 약 2백만 건의 분자 및 기능 수준 정보를 포함하는 Pathway Commons, 약 8백만 건의 분자, 기능, 질병 수준의 정보를 포함하는 QIAGEN의 Ingenuity Pathway Analysis에 비해 우수한 정보력을 가지고 있다. 여기에 국한되지 않고, Human Protein Atlas에 등재된 각 세포, 조직, 기관에서 발현되는 단백질 정보를 이용해 세포나 조직, 그리고 기관에 특이적인 가상인체 시스템을 구축할 수 있다. 또, PubMed에 존재하는 Medical Subject Headings를 이용하여 특정한 질병이나 약물 복용 상태에 특이적인 가상인체 시스템도 구축할 수 있었다. 상황 특이적인 가상인체 시스템 구축을 통해 사용자의 분석 목적에 맞게 맞춤형 네트워크를 구축할 수 있고, 보다 정확한 천연물의 약리 효능과 작용 기전을 예측할 수 있다는 장점이 있다. 이렇게 구축된 가상인체 시스템을 바탕으로 여러 네트워크 분석 기법들(네트워크 거리 분석 기술, 네트워크 전파 기술, 메타 경로 기반의 경로 탐색 기술 등)을 통해 천연물의 효능과 작용기전을 분석할 수 있게 되었다.

QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship): 화학구조에 기초하여 물질의 생물학적 활성을 예측하는 모델

텍스트마이닝: 자연어로 구성된 비정형 텍스트 데이터에서 패턴 또는 관계를 추출해 의미 있는 정보를 찾아내는 마이닝 기법

Association Rule Mining: 연관 규칙 학습법으로 데이터 간의 연관 관계를 발견하기 위한 규칙 기반의 기계 학습 방법

네트워크 전파: 주어진 네트워크의 연결된 노드에 걸쳐 입력 데이터의 정보를 퍼뜨리고 통합하는 알고리즘

□ 기대효과

○ 연구 핵심내용 요약, 적용(응용)분야, 기대효과를 중심으로 넣어 주세요.

전통천연물의 효능, 성분, 표적, 처방과 관련된 정보를 집대성한 지식정보시스템을 구축하였다. 그리고 여러 상용 데이터베이스, 문헌, 실험 정보들을 바탕으로 공통 인체 모델을 거친 조직 및 질환 특이적인 네트워크 가상인체 모델을 구축, 해당 모델에서 작용하는 인공지능 복합약리 기술을 개발하였다. 두 시스템을 접목함으로써 천연물의 유효성분 발굴, 천연물의 효능 및 부작용 분석, 천연물의 작용 기전 규명, 특정 질병을 치료하기 위한 새로운 천연물 후보군 제시의 분석들이 가능한 통합 시스템을 개발하였다. 대규모 데이터를 가공, 저장, 분석하는 빅데이터 처리 기술과 인력으로 대체하기 어려운 부분에 텍스트 마이닝과 같은 인공지능 기술을 도입하여 가상인체 시스템을 만들었고 식약품 연구개발 혁신에 이바지 하였다. 이 기술을 통해 여러 국내 기업과 협력한 결과, 파킨슨 치료제는 미국임상에 진입하였고 황반변성 치료제는 해당 기업의 코스닥 등록을 견인하였다. 2020년 국내 기준, 약 13조원 가량의 시장으로 성장하고 있는 생물정보학 산업의 최전선에 있는 기술로, 방대한 유전체학, 약리학, 생리학, 의학등의 기술을 집대성한 시스템이다. 향후 해당 시스템을 다양한 천연물에 적용함으로써 불필요한 선행 실험을 지양할 수 있으며, 신약 개발과 같이 기존의 생명공학 연구들의 기간과 비용을 절감시켜 줄 수 있어 경제적으로 큰 수요가 있을 것으로 예상된다.